Typ nie różnił się wiele od wcześniejszego typu Invincible. Nowe okręty były nieco większe, co pozwoliło na szersze rozstawienie wież artylerii głównej na śródokręciu, i miały trochę inaczej rozplanowane opancerzenie, które obejmowało większą połać kadłuba. Indefatigable był przez to zasadniczo jeszcze słabiej chroniony, niż poprzednicy, chociaż w jednostkach budowanych dla dominiów próbowano ten element trochę poprawić. Można powiedzieć, że żadną miarą nie reprezentował nowej jakości w ramach swojej klasy.

Pierwsze lata służby okręt spędził na wodach macierzystych, w 1913 roku został przydzielony do 2. Dywizjonu Krążowników Liniowych, należącego wówczas do floty śródziemnomorskiej. Pierwszą akcją HMS Indefatigable był pościg za niemieckim zespołem, złożonym z krążownika liniowego Goeben i lekkiego krążownika Breslau, które wybuch wojny zastał u wybrzeży francuskiej Algierii. Bezowocny pościg zakończył się dopiero na Morzu Egejskim, oba niemieckie okręty zdołały umknąć do Turcji.

Zaraz potem, na początku września 1914, Indefatigable ostrzelał jeszcze fortyfikacje tureckie w rejonie Dardaneli, po czym, spędziwszy jeszcze jakiś czas na Malcie, wrócił w lutym następnego roku do Anglii. Kolejny rok, a nawet trochę więcej, upłynął mu na patrolach na Morzu Północnym, przy czym w kwietniu 1916 został jednostką flagową 2. Battlecruiser Squadron w zastępstwie HMAS Australia (skierowanego do stoczni po kolizji z HMS New Zealand).

Podczas bitwy jutlandzkiej HMS Indefatigable znalazł się w składzie sił przednich admirała Beatty'ego, które jako pierwsze napotkały siły niemieckie, a dokładniej krążowniki liniowe Hippera, będące awangardą Hochseeflotte. Doszło do bezprecedensowej walki, w której sześć krążowników liniowych Royal Navy zmierzyło się w szyku liniowym z pięcioma krążownikami liniowymi Kaiserliche Marine. Brytyjczycy nie potrafili jednak wykorzystać ani przewagi ilościowej, ani przewagi związanej z większą donośnością dział. Ruszyli do starcia tak, jakby cała ich eskadra składała się z dobrze opancerzonych drednotów. Indefatigable szedł na samym końcu zespołu.

Niewiele ponad dziesięć minut po otwarciu ognia walczący z SMS Von der Tann krążownik otrzymał dwa albo trzy trafienia w rejonie wieży X, po czym wyszedł z szyku i zaczął tonąć rufą z silnym przechyłem na lewą burtę. W tym momencie został ponownie trafiony w przedni pokład i wieżę A. Tym razem doszło do potężnej eksplozji, która rozerwała całą przednią część okrętu, wyrzucając duże jego fragmenty na wysokość ponad 60 metrów. Od pierwszego trafienia do zniknięcia kadłuba pod falami minęły tylko trzy minuty.

Zagłada idącego na samym końcu Indefatigable nie od razu została zauważona, nie od razu też Brytyjczycy skłonni byli uwierzyć własnym oczom. Nikt nie oczekiwał takiego obrotu spraw. Późniejsze poszukiwania rozbitków doprowadziły do uratowania jedynie trzech ludzi (z liczącej 1019 osób załogi). Nie był to jednak koniec szokujących zaskoczeń, gdyż pół godziny później podobny los spotkał HMS Queen Mary, a dwie godziny później jeszcze HMS Invincible. To naprawdę nie tak miało wyglądać...

Przez lata powszechnie sądzono, że zagłada trzech brytyjskich krążowników liniowych podczas bitwy jutlandzkiej była skutkiem ich słabego opancerzenia. Z drugiej strony już krótko po bitwie zaczęto wysuwać przypuszczenia, iż istotną rolę odegrał inny jeszcze czynnik, czyli nieprzestrzeganie procedur. Prowadzone już w tym stuleciu badania wraków zdają się potwierdzać, że na wszystkich trzech okrętach przechowywano duże ilości ładunku miotającego poza bezpiecznymi strefami (a zapewne i obchodzono część zabezpieczeń), co wprawdzie poprawiało szybkostrzelność, ale drastycznie zmniejszało bezpieczeństwo, gdyż każde trafienie w takie miejsce musiało skończyć się groźną w skutkach eksplozją. I w części przynajmniej fatalnych detonacji zawartości komór tak właśnie najpewniej było, chociaż w przypadku HMS Indefatigable trudno rzecz ostatecznie ocenić. Przypuszcza się, że pierwsze trafienie w rejonie rufowej wieży musiało wywołać eksplozję, której energia została jednak skierowana ku dennej części kadłuba, niszcząc wały śrub i połączenia steru (obserwatorzy na innych jednostkach dostrzegli tylko nieco dymu). Wydaje się więc możliwe, że w tutaj pocisk dotarł bezpośrednio do komór. Kolejne trafienia miały miejsce, gdy tonący okręt był wystawiony w dużej mierze pokładem do przeciwnika, co zmieniało całkowicie sytuację. Opancerzenie pokładów w tamtych czasach z założenia było skromne, a i później nie było ono obliczone na zatrzymanie pocisków artyleryjskich. Możliwy jednak jest też inny scenariusz, zgodnie z którym do wybuchu komór (dziobowych, a może i na śródokręciu) doszło w chwili przewracania się okrętu do góry dnem (jak w przypadku HMS Audacious), z "wewnętrznych" jedynie przyczyn.