Dla USS Wasp zmiana ta zaszła zdecydowanie za późno - "traktatowy" lotniskowiec był już wtedy w trakcie prac wyposażeniowych i zostało pogodzić się po prostu z jego istnieniem, chociaż na skutek narzuconych projektantom ograniczeń nie był równie wartościową jednostką, co współczesne mu Yorktowny. Wprawdzie przenosił podobną liczbę samolotów, dysponował jednak krótszym pokładem startowym, a co gorsza, wyróżniał się też na niekorzyść zredukowanym opancerzeniem, brakiem ochrony przeciwtorpedowej oraz mniejszymi zasobami paliwa lotniczego.

Pierwsze dwa lata służby USS Wasp spędził na Atlantyku, poza rejsami ćwiczebnymi biorąc w pierwszym rzędzie udział w tak zwanych "patrolach neutralności", które wszakże szybko przerodziły w aktywność niemalże bojową, gdy US Navy zaczęła półoficjalnie wspierać Royal Navy w działaniach wojennych. Nominalnie Stany Zjednoczone nie były jeszcze wówczas stroną konfliktu, niemniej amerykańskie jednostki i zaczęły angażować się wiosną 1941 roku w służbę konwojową, z czasem ponosząc w tej walce coraz dotkliwsze ofiary.

Najważniejszą zapewne operacją, w której USS Wasp wziął udział w tym czasie, była inwazja na Islandię, która chociaż przebiegła bezkrwawo, formalnie była aktem agresji - oficjalnie tylko brytyjskiej - wobec suwerennego państwa. Jej celem było przejęcie kontroli nad strategicznie położną wyspą, zanim spróbują zrobić to Niemcy. Dokonano tego 10 maja 1941 roku, skutecznie uniemożliwiając III Rzeszy jakąkolwiek działalność na terenie Islandii (a trochę tego było).

4 kwietnia wszedł do Scapa Flow, gdzie bazował amerykański Task Force 99, wspierający północne konwoje do Związku Radzieckiego. Wasp otrzymał jednak inne zadanie: miał wspomóc operację dostarczania samolotów potrzebnych do obrony Malty. Uczynił to dwukrotnie, pod koniec kwietnia i na początku maja 1941, wypuszczając ze swojego pokładu łącznie 94 myśliwce typu Spitfire Vb. W trakcie drugiej operacji jeden z nich musiał zawrócić i podjąć z konieczności próbę lądowania na pokładzie Waspa - i nawet mu się to udało.

Działo się to niemal w tym samym czasie, gdy US Navy najpierw straciła na Morzu Koralowym lotniskowiec USS Lexington, krótko później tracąc też USS Yorktown pod Midway. W tej sytuacji koniecznie stało się przesunięcie Waspa na Pacyfik. 10 czerwca okręt przeszedł przez Kanał Panamski, 19 czerwca zameldował się w San Diego po pełen zestaw samolotów pokładowych, po czym skierował się na Południowy Pacyfik, docierając ostatecznie z początkiem sierpnia w rejon Wysp Salomona, gdzie niemal z marszu wziął bardzo aktywny udział w operacjach wspierających lądowanie wojsk sprzymierzonych na wyspie Guadalcanal. Czystym trafem (przez odesłanie na południe celem pobrania paliwa) nie wziął udziału w bitwie koło wschodnich Salomonów, niemniej zaraz po niej został jednym z dwóch tylko (obok USS Hornet) sprawnych lotniskowców US Navy obecnych na tym obszarze działań wojennych. 15 sierpnia był częścią zespołu zmierzającego w stronę Guadalcanalu z kolejnymi posiłkami, gdy o godzinie 14:44 dostrzeżono zmierzające w stronę burty lotniskowca torpedy. Była to, jak się powiada, część "najskuteczniejszej salwy torpedowej II wojny światowej".

I można powiedzieć, że to ogień zdecydował o utracie lotniskowca. Pokładowe drużyny awaryjnie nie były jeszcze wówczas tak skuteczne w jego zwalczaniu, jak miało to miejsce parę lat później, przez co szybko wymknął się spod kontroli. O 15:20, po kolejnej serii eksplozji, gdy płomienie trawiły już całą przednią część okrętu, podjęto decyzję o jego opuszczeniu przez załogę. Operacja została zakończona o 16:00. Towarzyszące jednostki podjęły 1946 osób, straty wyniosły 193 poległych i 366 rannych. USS Wasp dostał dobity przez niszczyciel USS Lansdowne trzema torpedami magnetycznymi (z zapalnikami ustawionymi wszakże na eksplozję przy uderzeniu o burtę, gdy dwie wcześniej wystrzelone torpedy, chociaż były celne, w ogóle nie eksplodowały). Nie zatonął jednak od razu, stało się to dopiero około 21:00, na pozycji odległej o podobne paręset kilometrów na południowy wschód od wysp San Cristobal i Santa Cruz.