Zaraz po wejściu do służby USS Astoria został przypisany do stacjonującego w San Pedro (Kalifornia) CruDiv 7, w 1939 roku biorąc udział w wielkich ćwiczeniach US Navy pod nazwą Fleet Problem XX. Krótko potem, w marcu tego roku, został kierowany na Atlantyk, aby przyjąć na pokład prochy japońskiego ambasadora w USA z kurtuazyjnym zadaniem przewiezienia ich do Japonii. 17 kwietnia zawinął do Jokohamy, skąd udał się jeszcze do Szanghaju i Hong Kongu. W październiku został przeniesiony do Pearl Harbor. 7 grudnia 1941 zastał krążownik na morzu, podczas marszu kursem na Midway. W następnych miesiącach okręt wypełniał różne zadania na Pacyfiku, zaś w maju 1942 roku znalazł się w składzie TF17 podczas bitwy na Morzu Koralowym, miesiąc później wziął też udział w bitwie o Midway. Po pracach stoczniowych w Pearl Harbor został z początkiem sierpnia skierowany wraz Task Group 62.3 w rejon Wysp Salomona.

Znajdująca się pod dowództwem brytyjskiego admirała Victora Crutchleya grupa wsparcia i osłony walczących na wyspie Guadalcanal oddziałów obejmowała trzy ciężkie krążowniki typu Astoria: Astoria, Quincy i Vincennes, jak i USS Chicago (typu Northampton) oraz australijskie HMAS Canberra i HMAS Australia (oba typu County). Ich uzupełnieniem były lekkie krążowniki USS San Juan i HMAS Hobart. Była to spora siła, która jednak już w nocy z 8 na 9 sierpnia musiała stawić czoła japońskiemu zespołowi, złożonemu z pięciu ciężkich i dwóch lekkich krążowników, których załogi reprezentowały znacznie wyższy poziom wyszkolenia w nocnych walkach. Co więcej, dzięki elementowi zaskoczenia od pierwszych chwil miały zdecydowaną przewagę w tej walce. USS Astoria znajdował się wraz z dwoma siostrzanymi jednostkami w północnej grupie patrolowej, strzegąc przejścia między wyspą Florida i wysepką Savo. Zespół japoński, który wszedł od zachodu na obszar cieśniny przesmykiem między Guadalcanalem a Savo (ciężko uszkadzając patrolujące tam krążowniki Chicago i Canberra, z których drugi potem zatonął), skręcił następnie ku północnej grupie.

USS Astoria szedł jako trzeci w kolumnie kursem NW, gdy o godzinie 01:50 znalazł się niespodziewanie pod japońskim ostrzałem. Szybko odpowiedział, chociaż z początku brakło pewności, czy nie strzela przypadkiem do własnych jednostek. Pierwsze cztery salwy przeciwnika nie wyrządziły na okręcie żadnych szkód, niemniej piąta wdarła się w nadbudówki na środokręciu, wywołując silne pożary. Zaraz później następne wyłączyły z walki wieżę numer 1 i wznieciły kolejny pożar w hangarze lotniczym oraz w kilku przedziałach w głębi kadłuba. O godzinie 02:01 wciąż ostrzeliwany i tracący prędkość krążownik musiał gwałtownie zmienić kurs, aby nie zderzyć się z płonącym USS Quincy i krótko później oddał swoją 12 i ostatnią salwę w kierunku reflektorów ciężkiego krążownika Kinugasa (trafiając wszakże krążownik Chokai). O 02:25 kierowany z awaryjnego stanowiska okręt zaczął powoli oddalać się na południe, jednak krótko później maszyny odmówiły ostatecznie posłuszeństwa. W tym samym mniej więcej czasie zatonęły Quincy i Vincennes, ale Astoria wciąż utrzymywał się na powierzchni. O świcie pojawiła się nawet nadzieja na uratowanie okrętu, przez co wysłano nań liczącą 325 osób ekipę mającą ugasić pożary i spróbować zatamować napływ wody do kadłuba, co jednak się nie udało. Ogień wciąż pustoszył wnętrze okrętu, zaś przechył i przegłębienie na rufę powiększały się z wolna, aż krążownik położył się powoli na lewą burtę, po czym pokazał poszycie denne i zatonął ostatecznie rufą o 12:16. Okrętom z asysty udało się uratować całą ekipę awaryjną, niemniej wcześniejsza walka spowodowała śmierć 219 osób z załogi.

Cieśnina Żelaznego Dna (Iron Bottom Sound), zwana dawniej Sealark Sound albo Savo Sound, znajdująca w archipelagu Wysp Salomona między wyspami Guadalcanal i Florida, od zachodu zaś ograniczona wysepką Savo, zyskała swoją nazwę po zaciętych walkach, jakie toczyły się tam w latach 1942-43. Jej wody pochłonęły wtedy kilkadziesiąt statków i okrętów, których żelazne kadłuby zaczęły odchylać wskazówki kompasów. Pierwszy raz została spenetrowana w sierpniu 1992 roku przez Roberta Ballarda, kolejne badania prowadzili tam: Paul Allen (2015, 2018) oraz ekipa japońska z Kyushu Institute of Technology (2017). Jak dotąd zlokalizowano w jej obrębie 27 wraków okrętów (oraz kilka kolejnych w pobliżu).

Wrak krążownika USS Astoria został zlokalizowany 23 stycznia 2015 roku przez wyprawę działającą na obszarze Cieśniny Żelaznego Dna z pokładu jachtu Octopus, należącego do Paula Allena. Szczątki spoczywają niemal na równej stępce na głębokości około 860 metrów i wydają się całkiem dobrze zachowane z jednym wyjątkiem - brak im części dziobowej do podstawy pierwszej wieży. Ponieważ okręt nie został trafiony torpedą w tym miejscu (i jako jeden z nielicznych podczas tej bitwy w ogóle nie został storpedowany), co mogłoby być przyczyną utraty dziobu, zostaje przyjąć, że oderwał się on podczas opadania jednostki na dno. Stało się to zapewne we wczesnej fazie tonięcia. Część dziobowa spoczęła następnie na rufowej nadbudówce, wciąż połączona łańcuchami kotwicznymi z kadłubem okrętu.

Fakt, że w podobnym stanie został odnaleziony wrak bliźniaczego USS Quincy, jak i wypadek utraty dziobu w sztormie przez ciężki krążownik typu Baltimore USS Pittsburgh (1945) skłania do przypuszczeń, iż konstrukcja dziobowej części okrętu nie była dość wytrzymała, ewentualnie jakość wykonanych w latach trzydziestych spawów (wówczas była to nowa technologia w przemyśle okrętowym) zostawiała sporo do życzenia, przez co pozbawiony podpory i poddany silnemu naporowi wody dziób po prostu odłamał się w okolicy grodzi, przy której zaczynał się dopiero burtowy pas pancerny. Inne możliwe przyczyny to implozja przedziałów wypełnionych wciąż jeszcze powietrzem albo eksplozja znajdujących się w tej części okrętu dwóch zbiorników benzyny lotniczej.

Zakończenie rufy USS Astoria z dobrze widoczną nazwą okrętu
Photograph: Navigea, Ltd, MY Octopus 2015

Jak można wywnioskować z opublikowanego w czerwcu 2015 roku na łamach Ocean News & Technology sonogramu przedstawiającego wrak USS Astoria, spoczywający z lekkim przechyłem na prawą burtę kadłub zachował sporą część nadbudówek jak i wszystkie wieże artylerii głównej, a zapewne także pomocniczej. Brakuje najwyraźniej kominów, katapult, masztów, górnej części mostka oraz pomostu rufowego, które mogły oderwać się jeszcze podczas przewracania się okrętu. Hangar zapewne zapadł się częściowo, ale poza tym jest całkiem dobrze rozpoznawalny. Można przy tym zauważyć z niejakim żalem, że pierwsza wyprawa Paula Allena na wody Wysp Salomona, jakkolwiek bogata w ważne znaleziska, nie została dotąd szerzej udokumentowana w żadnej, czy sieciowej, czy drukowanej publikacji.

Sonarowy obraz wraku USS Astoria
Image: Navigea, Ltd, MY Octopus 2015