Pierwszy rejs, tak zwany "shakedown cruise" dla dotarcia mechanizmów i załogi nowy krążownik odbył wiosną 1937 roku do Europy, gdzie wszedł na Bałtyk, odwiedzając Sztokholm i Helsinki, zawinął też do Hawru i Portsmouth. W styczniu 1938 roku został przypisany do stacjonującego w San Pedro (Kalifornia) CruDiv 7. W marcu wziął udział w manewrach US Navy pod nazwą Fleet Problem XIX w rejonie Hawajów. Od wiosny 1939 przebywał na Atlantyku, gdzie po 1 września znalazł się w składzie patroli neutralności na obszarze Karaibów. Pod koniec maja 1940 roku, zaraz po upadku Francji, został skierowany na Azory, skąd przeszedł do Casablanki dla przyjęcia na pokład ładunki francuskiego złota, które 10 czerwca dostarczył do Stanów Zjednoczonych. Po krótkim pobycie w stoczni przeszedł następnie na Karaiby, gdzie ponownie brał udział w patrolach neutralności. W późniejszych miesiącach ochraniał też brytyjskie konwoje na Atlantyku. 7 grudnia zastał okręt w drodze do Cape Town, skąd niebawem powrócił do bazy Norfolk. Przez jakiś czas towarzyszył jeszcze wprowadzanemu właśnie do służby lotniskowcowi USS Hornet, aby 11 marca przejść Kanał Panamski i już 2 kwietnia wyruszyć z San Francisco wraz grupą Horneta w ramach operacji bombardowania Tokio (rajd Dolittle'a). Do Pearl Harbor powrócił 26 maja, czyli tuż przed bitwą o Midway. Przydzielony do grupy TF16, został w trakcie bitwy skierowany do wzmocnienia TF17, czyli osłony uszkodzonego USS Yorktowna. Następnie aż do początku lipca przebywał w stoczni i po serii rejsów ćwiczebnych trafił z początkiem sierpnia w rejon Guadalcanalu, gdzie niemal natychmiast wszedł do walki.

Znajdująca się pod dowództwem brytyjskiego admirała Victora Crutchleya TF62.3, grupa wsparcia i osłony walczących na wyspie Guadalcanal oddziałów obejmowała trzy ciężkie krążowniki typu Astoria: Astoria, Quincy i Vincennes, jak i USS Chicago (typu Northampton) oraz australijskie HMAS Canberra i HMAS Australia (oba typu County). Ich uzupełnieniem były lekkie krążowniki USS San Juan i HMAS Hobart. Była to spora siła, która jednak już w nocy z 8 na 9 sierpnia musiała stawić czoła japońskiemu zespołowi, złożonemu z pięciu ciężkich i dwóch lekkich krążowników, których załogi reprezentowały znacznie wyższy poziom wyszkolenia w nocnych starciach. Co więcej, dzięki elementowi zaskoczenia od pierwszych chwil miały zdecydowaną przewagę w tej walce. USS Vincennes znajdował się wraz z dwoma siostrzanymi jednostkami w północnej grupie patrolowej, strzegąc przejścia między wyspą Florida i wysepką Savo. Zespół japoński, który wszedł od zachodu na obszar cieśniny przesmykiem między Guadalcanalem a Savo (ciężko uszkadzając patrolujące tam krążowniki Chicago i Canberra, z których drugi potem zatonął), skręcił następnie ku północnej grupie, która nie została jednak uprzedzona w żaden sposób o pojawieniu się groźnego przeciwnika.

Nieprzekazanie tej informacji grupie południowej przyczyniło się najpewniej do tego co nastąpiło później - największej porażki US Navy podczas II wojny światowej (i co było też przedmiotem dochodzenia, w trakcie którego uznano kapitana USS Chicago winnym poważnych zaniedbań, przez co popełnił on w kwietniu 1943 roku samobójstwo). Idący jako pierwszy z trzech krążowników USS Vincennes został około 01:55 oświetlony przez reflektory japońskich okrętów, i chociaż podjęto próby "zgaszenia" ich ogniem dział, w przeciągu minuty krążownik otrzymał szereg trafień pociskami 203 mm, które uszkodziły między innymi mostek i mocowania anten radiowych. Wydany zaraz potem rozkaz zwiększenia prędkości (dotąd okręt poruszał się w tempie 19,5 węzła) nie dotarł już zapewne do maszynowni, odnotowano za to kolejne trafienia, między innymi w hangar lotniczy, który stanął w płomieniach. O 02:00 spróbowano wykonać unik, aby zejść z linii celowania przeciwnika, co jednak zakończyło się wejściem w drogę japońskim torpedom (z krążownika Chokai). Jedna albo dwie z nich trafiły w burtę na wysokości kotłowni nr 4, całkowicie ją wyłączając. Co gorsza, niecałe pięć minut później stracono też generatory i obie siłownie. W nieruchomy cel trafiało coraz więcej pocisków (łącznie doliczono się 85 bezpośrednich trafień), kadłub zaś zaczął nabierać wyraźnego przechyłu. Zespół japoński przerwał kontakt i oddalił się o 02:10, pozostawiając za sobą trzy płonące krążowniki typu Astoria. O 02:30 wydano rozkaz opuszczenia USS Vincennes przez załogę, dwadzieścia minut później krążownik przewrócił się przez burtę i zatonął (jako ostatni z trzech) jakieś dwie mile na wschód od wyspy Savo. Krótka walka kosztowała życie 332 ludzi z jego załogi.

Cieśnina Żelaznego Dna (Iron Bottom Sound), zwana dawniej Sealark Sound albo Savo Sound, znajdująca w archipelagu Wysp Salomona między wyspami Guadalcanal i Florida, od zachodu zaś ograniczona wysepką Savo, zyskała swoją nazwę po zaciętych walkach, jakie toczyły się tam w latach 1942-43. Jej wody pochłonęły wtedy kilkadziesiąt statków i okrętów, których żelazne kadłuby zaczęły odchylać wskazówki kompasów. Pierwszy raz została spenetrowana w sierpniu 1992 roku przez Roberta Ballarda, kolejne badania prowadzili tam: Paul Allen (2015, 2018) oraz ekipa japońska z Kyushu Institute of Technology (2017). Jak dotąd zlokalizowano w jej obrębie 27 wraków okrętów (oraz kilka kolejnych w pobliżu).

Lewoburtowa śruba krążownika
Photograph: Navigea, Ltd, MY Octopus 2015

Wrak krążownika USS Vincennes został zlokalizowany sonarowo 23 stycznia 2015 roku przez wyprawę działającą na obszarze Cieśniny Żelaznego Dna z pokładu jachtu Octopus, należącego do Paula Allena. Zaraz następnego dnia dokonano identyfikacji znajdującego się na głębokości 1025 metrów obiektu z użyciem zdalnie sterowanego pojazdu. Uzyskany w ten sposób materiał pozwolił na stwierdzenie, że i ten wrak spoczywa na równej stępce, chociaż wydaje się być w nieco gorszym stanie, niż wraki Quincy i Astorii. Być może wiąże się to w jakiejś części z bardziej rozległymi uszkodzeniami, odniesionymi w trakcie walki. Podobnie jak pozostałe wraki amerykańskich krążowników w tym rejonie, Vincennes także stracił część dziobową (do przedniej wieży), oderwaną w trakcie tonięcia. Spoczywa ona na lewej burcie w odległym o pół mili na południowy zachód polu szczątków, z kotwicami tkwiącymi wciąż w kluzach. Oderwały się także wyższe kondygnacje mostku, które opadły na piaszczyste dno w podobnym oddaleniu od głównej części wraku.

Dziobowe wieże USS Vincennes wraz z mocno zniekształconym pokładem dziobowym oraz szczątkami nadbudówek
Photograph: Navigea, Ltd, MY Octopus 2015

Wprawdzie identyfikacja wraku miała miejsce 24 stycznia 2015 roku, materiał zdjęciowy z tej operacji został opublikowany przez załogę RV Petrel (następcę Octopusa) dopiero 22 stycznia 2019 roku. Wówczas też można było spróbować dokonać wstępnej oceny stanu szczątków okrętu, które noszą wyraźne ślady wielu trafień, są też częściowo zniekształcone, zwłaszcza w części dziobowej (zapewne na skutek zniszczeń implozywnych), niemniej bogactwo widocznych na fotografiach szczegółów pozwala na wyobrażenie sobie ostatnich chwil krążownika. Można dostrzec na nich między innymi jeden z dzwonów okrętowych, spoczywający nieodległym polu szczątków, zapasową kotwicę wciąż na miejscu (zapewne u postawy jednej z katapult) czy przechyloną bryłę pomostu bojowego.